新華社快訊：瑞典皇家科學(xué)院9日宣布，將2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予三名科學(xué)家，以表彰他們?cè)诘鞍踪|(zhì)設(shè)計(jì)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域作出的貢獻(xiàn)。
10月9日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)公布現(xiàn)場(chǎng)，屏幕顯示獎(jiǎng)項(xiàng)得主美國(guó)華盛頓大學(xué)的戴維·貝克、英國(guó)倫敦谷歌旗下人工智能公司“深層思維”的德米斯·哈薩比斯和約翰·江珀。新華社記者 彭子洋 攝
10月9日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)公布現(xiàn)場(chǎng)，屏幕顯示獎(jiǎng)項(xiàng)得主美國(guó)華盛頓大學(xué)的戴維·貝克、英國(guó)倫敦谷歌旗下人工智能公司“深層思維”的德米斯·哈薩比斯和約翰·江珀。新華社記者 彭子洋 攝
化學(xué)家長(zhǎng)期以來一直夢(mèng)想著完全理解和掌握生命的化學(xué)工具——蛋白質(zhì)。這個(gè)夢(mèng)想現(xiàn)在已經(jīng)觸手可及。Demis Hassabis和John M. Jumper已成功利用人工智能來預(yù)測(cè)幾乎所有已知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。大衛(wèi)·貝克學(xué)會(huì)了如何掌握生命的構(gòu)建模塊并創(chuàng)造全新的蛋白質(zhì)。他們的發(fā)現(xiàn)潛力巨大。
生命的旺盛化學(xué)反應(yīng)如何可能？這個(gè)問題的答案就是蛋白質(zhì)的存在，蛋白質(zhì)可謂是絕妙的化學(xué)工具。它們通常由 20 種氨基酸組成，可以以無數(shù)種方式組合。以 DNA 中存儲(chǔ)的信息為藍(lán)圖，氨基酸在我們的細(xì)胞中連接在一起形成長(zhǎng)串。
然后蛋白質(zhì)的魔力發(fā)生了：一串氨基酸扭曲并折疊成一種獨(dú)特的——有時(shí)是獨(dú)特的——三維結(jié)構(gòu)（圖 1）。這種結(jié)構(gòu)賦予了蛋白質(zhì)功能。有些成為可以創(chuàng)造肌肉、角或羽毛的化學(xué)構(gòu)件，而另一些則可能成為激素或抗體。其中許多會(huì)形成酶，以驚人的精確度驅(qū)動(dòng)生命的化學(xué)反應(yīng)。位于細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)也很重要，它們充當(dāng)細(xì)胞與其周圍環(huán)境之間的溝通渠道。
© Johan Jarnestad/瑞典皇家科學(xué)院
這 20 種氨基酸是生命的化學(xué)組成部分，其潛力怎么強(qiáng)調(diào)都不為過。 2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)旨在讓人們?cè)谌碌乃缴侠斫夂驼莆账鼈?。一半的?jiǎng)金授予 Demis Hassabis 和 John Jumper，他們利用人工智能成功解決了化學(xué)家 50 多年來一直困擾的問題：根據(jù)氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。這使得他們能夠預(yù)測(cè)幾乎所有 2 億種已知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。獎(jiǎng)金的另一半授予大衛(wèi)·貝克。他開發(fā)了計(jì)算機(jī)化方法來實(shí)現(xiàn)許多人認(rèn)為不可能的事情：創(chuàng)造以前不存在的蛋白質(zhì)，并且在許多情況下具有全新的功能。
2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)表彰了兩項(xiàng)不同的發(fā)現(xiàn)，但正如您將看到的，它們密切相關(guān)。為了了解今年的獲獎(jiǎng)?wù)呖朔奶魬?zhàn)，我們必須回顧現(xiàn)代生物化學(xué)的黎明。
自 19 世紀(jì)起，化學(xué)家就知道蛋白質(zhì)對(duì)于生命過程很重要，但直到 20 世紀(jì) 50 年代化學(xué)工具才足夠精確，研究人員才開始更詳細(xì)地探索蛋白質(zhì)。劍橋大學(xué)研究人員John Kendrew和Max Perutz在本世紀(jì)末取得了突破性的發(fā)現(xiàn)，他們成功地使用一種稱為 X 射線晶體學(xué)的方法提出了第一個(gè)蛋白質(zhì)的三維模型。為了表彰這一發(fā)現(xiàn)，他們于 1962 年獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
圖 1.蛋白質(zhì)可以由從數(shù)十個(gè)到數(shù)千個(gè)氨基酸的各種氨基酸組成。這串氨基酸折疊成三維結(jié)構(gòu)，這對(duì)于蛋白質(zhì)的功能至關(guān)重要。 ©Johan Jarnestad/瑞典皇家科學(xué)院 © Johan Jarnestad/瑞典皇家科學(xué)院
隨后，研究人員主要使用 X 射線晶體學(xué)（通常需要付出巨大的努力）成功生成約 200,000 種不同蛋白質(zhì)的圖像，這為 2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)奠定了基礎(chǔ)。
美國(guó)科學(xué)家克里斯蒂安·安芬森還有一項(xiàng)早期發(fā)現(xiàn)。他利用各種化學(xué)技巧，成功地使現(xiàn)有的蛋白質(zhì)展開，然后再次折疊起來。有趣的觀察是蛋白質(zhì)每次都呈現(xiàn)完全相同的形狀。 1961年，他得出結(jié)論：蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)完全由蛋白質(zhì)中的氨基酸序列決定。這使他于 1972 年榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
然而，安芬森的邏輯包含一個(gè)悖論，另一位美國(guó)人賽勒斯·萊文塔爾(Cyrus Levinthal)在1969年指出。他計(jì)算出，即使蛋白質(zhì)僅由100個(gè)氨基酸組成，理論上該蛋白質(zhì)也可以呈現(xiàn)至少10 47種不同的三維結(jié)構(gòu)。如果氨基酸鏈隨機(jī)折疊，則需要比宇宙年齡更長(zhǎng)的時(shí)間才能找到正確的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。在細(xì)胞中，只需要幾毫秒。那么這串氨基酸實(shí)際上是如何折疊的呢？
安芬森的發(fā)現(xiàn)和萊文塔爾的悖論暗示折疊是一個(gè)預(yù)定的過程。而且重要的是，有關(guān)蛋白質(zhì)如何折疊的所有信息都必須存在于氨基酸序列中。
上述見解導(dǎo)致了另一個(gè)決定性的認(rèn)識(shí)——如果化學(xué)家知道蛋白質(zhì)的氨基酸序列，他們應(yīng)該能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。這是一個(gè)令人興奮的想法。如果他們成功了，他們將不再需要使用繁瑣的 X 射線晶體學(xué)，并且可以節(jié)省大量時(shí)間。他們還能夠生成 X 射線晶體學(xué)不適用的所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。
這些合乎邏輯的結(jié)論向生物化學(xué)面臨的巨大挑戰(zhàn)提出了挑戰(zhàn)：預(yù)測(cè)問題。為了鼓勵(lì)該領(lǐng)域更加快速的發(fā)展，研究人員于 1994 年啟動(dòng)了一個(gè)名為“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)批判性評(píng)估” (CASP) 的項(xiàng)目，該項(xiàng)目后來發(fā)展成為一項(xiàng)競(jìng)賽。每隔一年，來自世界各地的研究人員就可以獲得結(jié)構(gòu)剛剛確定的蛋白質(zhì)中的氨基酸序列。然而，這些結(jié)構(gòu)對(duì)參與者保密。挑戰(zhàn)是根據(jù)已知的氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
CASP 吸引了許多研究人員，但事實(shí)證明解決預(yù)測(cè)問題極其困難。研究人員在競(jìng)賽中輸入的預(yù)測(cè)與實(shí)際結(jié)構(gòu)之間的一致性幾乎沒有任何改善。這一突破直到 2018 年才出現(xiàn)，當(dāng)時(shí)一位國(guó)際象棋大師、神經(jīng)科學(xué)專家和人工智能先驅(qū)進(jìn)入了該領(lǐng)域。
讓我們快速了解一下 Demis Hassabis 的背景：他四歲開始下棋，13 歲達(dá)到大師水平。在他十幾歲的時(shí)候，他開始了程序員和成功的游戲開發(fā)人員的職業(yè)生涯。他開始探索人工智能并研究神經(jīng)科學(xué)，并取得了多項(xiàng)革命性的發(fā)現(xiàn)。他利用自己對(duì)大腦的了解為人工智能開發(fā)了更好的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。 2010 年，他與他人共同創(chuàng)立了 DeepMind 公司，該公司為流行的棋盤游戲開發(fā)精湛的人工智能模型。該公司于 2014 年被出售給谷歌，兩年后，當(dāng)該公司實(shí)現(xiàn)了當(dāng)時(shí)許多人認(rèn)為的人工智能圣杯：擊敗世界上最古老的棋盤游戲之一圍棋的冠軍選手時(shí)，DeepMind 引起了全球關(guān)注。
然而，對(duì)于 Hassabis 來說，Go 并不是目標(biāo)，而是開發(fā)更好的 AI 模型的手段。這場(chǎng)勝利之后，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)準(zhǔn)備好解決對(duì)人類更重要的問題，因此在 2018 年，他報(bào)名參加了第十三屆 CASP 競(jìng)賽。
前幾年，研究人員預(yù)測(cè)的 CASP 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確度最多只有 40%。借助 AI 模型 AlphaFold，Hassabis 的團(tuán)隊(duì)達(dá)到了近 60%。他們贏了，優(yōu)異的成績(jī)讓很多人都大吃一驚——這是意想不到的進(jìn)步，但解決方案仍然不夠好。為了獲得成功，與目標(biāo)結(jié)構(gòu)相比，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度必須達(dá)到 90%。
圖 2.AlphaFold2 是如何工作的？ © Johan Jarnestad/瑞典皇家科學(xué)院
哈薩比斯和他的團(tuán)隊(duì)繼續(xù)開發(fā) AlphaFold——但是，無論他們?nèi)绾闻?，該算法從未完全成功。殘酷的事?shí)是，他們已經(jīng)走進(jìn)了死胡同。團(tuán)隊(duì)很疲憊，但一位相對(duì)較新的員工對(duì)如何改進(jìn)人工智能模型有決定性的想法：約翰·詹珀 (John Jumper)。
約翰·詹珀對(duì)宇宙的迷戀促使他開始學(xué)習(xí)物理和數(shù)學(xué)。然而，2008 年，當(dāng)他開始在一家使用超級(jí)計(jì)算機(jī)模擬蛋白質(zhì)及其動(dòng)力學(xué)的公司工作時(shí)，他意識(shí)到物理知識(shí)可以幫助解決醫(yī)學(xué)問題。
2011 年，當(dāng)詹珀開始攻讀理論物理學(xué)博士學(xué)位時(shí)，他對(duì)蛋白質(zhì)產(chǎn)生了新的興趣。為了節(jié)省計(jì)算機(jī)容量（大學(xué)里緊缺的東西），他開始開發(fā)更簡(jiǎn)單、更巧妙的方法來模擬蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)。很快，他也接受了生物化學(xué)這一巨大挑戰(zhàn)的挑戰(zhàn)。 2017 年，當(dāng)他剛剛完成博士學(xué)位時(shí)，他聽到了谷歌 DeepMind 已經(jīng)開始秘密預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的傳言。他向他們發(fā)送了一份工作申請(qǐng)。他在蛋白質(zhì)模擬方面的經(jīng)驗(yàn)意味著他對(duì)如何改進(jìn) AlphaFold 有創(chuàng)造性的想法，因此，在團(tuán)隊(duì)開始停滯不前后，他得到了晉升。 Jumper 和 Hassabis 共同領(lǐng)導(dǎo)了從根本上改革人工智能模型的工作。
新版本——AlphaFold2——是根據(jù)跳躍者的蛋白質(zhì)知識(shí)來著色的。該團(tuán)隊(duì)還開始使用人工智能最近取得的巨大突破背后的創(chuàng)新：稱為Transformer 的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這些可以比以前更靈活的方式在大量數(shù)據(jù)中找到模式，并有效地確定應(yīng)該關(guān)注什么來實(shí)現(xiàn)特定目標(biāo)。
該團(tuán)隊(duì)利用所有已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和氨基酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)中的大量信息對(duì) AlphaFold2 進(jìn)行了訓(xùn)練（圖 2），新的 AI 架構(gòu)開始及時(shí)為第十四屆 CASP 競(jìng)賽提供良好的結(jié)果。
2020 年，當(dāng) CASP 的組織者評(píng)估結(jié)果時(shí)，他們明白生物化學(xué)長(zhǎng)達(dá) 50 年的挑戰(zhàn)已經(jīng)結(jié)束。在大多數(shù)情況下，AlphaFold2 的表現(xiàn)幾乎與 X 射線晶體學(xué)一樣好，這令人震驚。當(dāng) CASP 創(chuàng)始人之一 John Moult 于 2020 年 12 月 4 日結(jié)束比賽時(shí)，他問道：現(xiàn)在怎么辦？
我們將回到這一點(diǎn)?，F(xiàn)在我們要回到過去，了解 CASP 的另一位參與者。讓我們介紹 2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的另一半，它涉及從頭開始創(chuàng)造新蛋白質(zhì)的藝術(shù)。
當(dāng)大衛(wèi)·貝克開始在哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)時(shí)，他選擇了哲學(xué)和社會(huì)科學(xué)。然而，在進(jìn)化生物學(xué)課程中，他偶然發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)在經(jīng)典教科書《細(xì)胞分子生物學(xué)》的第一版。這導(dǎo)致他改變了人生的方向。他開始探索細(xì)胞生物學(xué)，最終對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)著迷。 1993 年，當(dāng)他開始擔(dān)任西雅圖華盛頓大學(xué)的小組組長(zhǎng)時(shí)，他接受了生物化學(xué)領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)。通過巧妙的實(shí)驗(yàn)，他開始探索蛋白質(zhì)如何折疊。當(dāng)他在 20 世紀(jì) 90 年代末開始開發(fā)可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)軟件：Rosetta 時(shí)，這為他提供了深刻的見解。
Baker 在 1998 年使用 Rosetta 首次參加 CASP 比賽，與其他參賽者相比，表現(xiàn)非常好。這一成功引發(fā)了一個(gè)新想法——大衛(wèi)·貝克的團(tuán)隊(duì)可以反向使用該軟件。他們應(yīng)該能夠輸入所需的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)并獲得有關(guān)其氨基酸序列的建議，而不是在 Rosetta 中輸入氨基酸序列并得出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這將使他們能夠創(chuàng)造出全新的蛋白質(zhì)。
蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域——研究人員創(chuàng)造具有新功能的定制蛋白質(zhì)——于 20 世紀(jì) 90 年代末開始騰飛。在許多情況下，研究人員對(duì)現(xiàn)有的蛋白質(zhì)進(jìn)行了調(diào)整，這樣它們就可以做一些事情，比如分解有害物質(zhì)或充當(dāng)化學(xué)制造業(yè)的工具。
然而，天然蛋白質(zhì)的范圍是有限的。為了增加獲得具有全新功能的蛋白質(zhì)的潛力，貝克的研究小組希望從頭開始創(chuàng)造它們。正如貝克所說：“如果你想制造一架飛機(jī)，你不能從改造一只鳥開始；而是要從改造一只鳥開始。”相反，你了解空氣動(dòng)力學(xué)的首要原理，并根據(jù)這些原理建造飛行器。”
圖 3. Top7 – 第一個(gè)與所有已知現(xiàn)有蛋白質(zhì)完全不同的蛋白質(zhì)。 ©Terezia Kovalova/瑞典皇家科學(xué)院
構(gòu)建全新蛋白質(zhì)的領(lǐng)域稱為從頭設(shè)計(jì)。研究小組繪制了一種具有全新結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，然后讓 Rosetta 計(jì)算出哪種類型的氨基酸序列可以產(chǎn)生所需的蛋白質(zhì)。為此，Rosetta 搜索了所有已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫(kù)，并尋找與所需結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)短片段。 Rosetta 利用蛋白質(zhì)能量景觀的基礎(chǔ)知識(shí)優(yōu)化了這些片段并提出了氨基酸序列。
為了研究該軟件的成功程度，貝克的研究小組在產(chǎn)生所需蛋白質(zhì)的細(xì)菌中引入了擬議氨基酸序列的基因。然后他們使用 X 射線晶體學(xué)確定了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
事實(shí)證明，羅塞塔真的可以構(gòu)建蛋白質(zhì)。研究人員開發(fā)的蛋白質(zhì)Top7幾乎與他們?cè)O(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)完全相同。
對(duì)于從事蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的研究人員來說，Top7 是晴天霹靂。那些以前從頭創(chuàng)造蛋白質(zhì)的人只能模仿現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)。 Top7的獨(dú)特結(jié)構(gòu)在自然界中并不存在。此外，該蛋白質(zhì)含有 93 個(gè)氨基酸，比以前使用從頭設(shè)計(jì)生產(chǎn)的任何蛋白質(zhì)都要大。
貝克于 2003 年發(fā)表了他的發(fā)現(xiàn)。這是只能被描述為非凡發(fā)展的第一步。 Baker 實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造的眾多令人驚嘆的蛋白質(zhì)中的一些如圖 4 所示。他還發(fā)布了 Rosetta 的代碼，因此全球研究社區(qū)繼續(xù)開發(fā)該軟件，尋找新的應(yīng)用領(lǐng)域。
是時(shí)候解決 2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的懸而未決的事情了?，F(xiàn)在怎么辦？
圖 4.使用 Baker 的 Rosetta 程序開發(fā)的蛋白質(zhì)。 ©Terezia Kovalova/瑞典皇家科學(xué)院
當(dāng) Demis Hassabis 和 John Jumper 確認(rèn) AlphaFold2 確實(shí)有效后，他們計(jì)算了所有人類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。然后，他們預(yù)測(cè)了研究人員迄今為止在繪制地球生物圖時(shí)發(fā)現(xiàn)的幾乎所有 2 億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。
谷歌 DeepMind 還公開了 AlphaFold2 的代碼，任何人都可以訪問它。人工智能模型已成為研究人員的金礦。截至 2024 年 10 月，AlphaFold2 已被來自 190 個(gè)國(guó)家的超過 200 萬人使用。以前，如果有的話，通常需要數(shù)年時(shí)間才能獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在只需幾分鐘即可完成。人工智能模型并不完美，但它估計(jì)了其生成的結(jié)構(gòu)的正確性，因此研究人員知道預(yù)測(cè)的可靠性。圖 5 顯示了 AlphaFold2 如何幫助研究人員的眾多示例中的幾個(gè)。
2020 年 CASP 競(jìng)賽結(jié)束后，當(dāng) David Baker 意識(shí)到基于 Transformer 的 AI 模型的潛力時(shí)，他在 Rosetta 中添加了一個(gè)模型，這也促進(jìn)了蛋白質(zhì)的從頭設(shè)計(jì)。近年來，貝克實(shí)驗(yàn)室不斷創(chuàng)造出令人難以置信的蛋白質(zhì)（圖 4）。
圖 5.使用 AlphaFold2 確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。 ©Terezia Kovalova/瑞典皇家科學(xué)院
蛋白質(zhì)作為化學(xué)工具的驚人多功能性體現(xiàn)在生命的巨大多樣性上。我們現(xiàn)在可以如此輕松地想象這些小分子機(jī)器的結(jié)構(gòu)，這真是令人難以置信。它使我們能夠更好地了解生命的運(yùn)作方式，包括為什么會(huì)出現(xiàn)一些疾病、抗生素耐藥性是如何發(fā)生的或者為什么一些微生物可以分解塑料。
創(chuàng)造具有新功能的蛋白質(zhì)的能力同樣令人震驚。這可以帶來新的納米材料、靶向藥物、更快速的疫苗開發(fā)、最小的傳感器和更綠色的化學(xué)工業(yè)——僅舉幾個(gè)為人類帶來最大利益的應(yīng)用。
有關(guān)今年獎(jiǎng)項(xiàng)的更多信息，包括英語科學(xué)背景，請(qǐng)?jiān)L問瑞典皇家科學(xué)院網(wǎng)站 www.kva.se 和 www.nobelprize.org，您可以在其中觀看新聞發(fā)布會(huì)的視頻、諾貝爾講座等等。有關(guān)諾貝爾獎(jiǎng)和經(jīng)濟(jì)科學(xué)獎(jiǎng)相關(guān)展覽和活動(dòng)的信息，請(qǐng)?jiān)L問 www.nobelprizemuseum.se。
與二分之一
大衛(wèi)·貝克 (DAVID BAKER)
1962 年出生于美國(guó)華盛頓州西雅圖。 1989年獲得美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校博士學(xué)位。美國(guó)華盛頓州西雅圖華盛頓大學(xué)教授。
“用于計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)”
和另一半共同
德米斯·哈薩比斯 (DEMIS HASSABIS)
1976 年出生于英國(guó)倫敦。 2009年獲得英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院博士學(xué)位。谷歌 DeepMind 首席執(zhí)行官，英國(guó)倫敦。
JOHN M. JUMPER
1985 年出生于美國(guó)阿肯色州小石城。 2017年獲得美國(guó)伊利諾伊州芝加哥大學(xué)博士學(xué)位。英國(guó)倫敦 Google DeepMind 高級(jí)研究科學(xué)家。
“用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)”
科學(xué)編輯： Peter Brzezinski、Heiner Linke、Johan ?qvist，諾貝爾化學(xué)委員會(huì)
文本： Ann Fernholm
譯者： Clare Barnes
插圖：Johan Jarnestad、Terezia Kovalova
編輯： Vincent von Sydow
© 瑞典皇家科學(xué)院
引用本節(jié)
MLA風(fēng)格：熱門信息。 NobelPrize.org。 2024 年諾貝爾獎(jiǎng)外展 AB。周三。 2024 年 10 月 9 日。
